– DarwinHealth publica los resultados de una nueva tecnología basada en puntos de control viral para predecir fármacos que inhiben la replicación del SARS-CoV-2: la colaboración global destaca la generalización del modelo ViroTreat informado para el descubrimiento de fármacos antivirales dirigidos a células huésped, el papel de las proteínas reguladoras maestras y la aplicación a otros patógenos virales y respuesta pandémica
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NUEVA YORK,, 19 de julio de 2022 /PRNewswire/ — DarwinHealth, Inc., una compañía de biotecnología y descubrimiento de fármacos contra el cáncer con sede en Nueva York, anuncia la publicación en línea del 19 de julio de 2022 en Communications Biology (una revista revisada por pares de Nature Portfolio) de un artículo fundamental centrado en nuevos enfoques para el descubrimiento de fármacos antivirales, “Un modelo para la identificación basada en redes y la orientación farmacológica de programas transcripcionales aberrantes y permisivos de replicación inducidos por una infección viral”. (https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)
Como la pandemia de la covid sigue siendo un problema importante en muchos países – una situación agravada por la creciente preocupación por los aumentos repentinos recurrentes atribuibles a variantes de Omicron altamente transmisibles como BA.5, BA.2.75 y otras – sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar y desplegar medicamentos antivirales, modelos de descubrimiento que pueden predecir, validar y aprovechar con precisión y rapidez los posibles efectos terapéuticos de los agentes establecidos y en investigación que inhiben la replicación viral. Este es especialmente el caso de identificar medicamentos antivirales que hacen que las células huésped infectadas sean más resistentes a la infección viral – la llamada “terapia dirigida al huésped” o HDT – y, por lo tanto, tienen el potencial de ser efectivos como monoterapia o tratamiento combinado para maximizar la eficacia clínica de los medicamentos aprobados por la FDA que se dirigen directamente al virus a través de mecanismos alternativos.
En este contexto, los científicos de DarwinHealth y sus colegas internacionales presentan y validan experimentalmente ViroTreat, un novedoso modelo experimental integrador basado en una red reguladora que se puede implementar para la identificación rápida de medicamentos antivirales dirigidos a la respuesta de la célula huésped al secuestro viral dentro de un sistema celular completo. De forma específica, el modelo integra ensayos computacionales y experimentales para: (a) identificar aberraciones de la red reguladora, a nivel transcripcional (el punto de control viral), inducidas por virus infectados; y (b) predecir fármacos capaces de inhibir la replicación viral y la infectividad al contrarrestar el secuestro de los mecanismos reguladores de la célula huésped necesarios para la infección viral.
En su informe, los científicos notaron que, en general, 15 de los 18 medicamentos (83%) que su metodología predijo que serían efectivos indujeron una reducción significativa de la replicación del SARS-CoV-2, sin afectar la viabilidad celular. Por el contrario, ninguno de los 12 fármacos seleccionados como controles negativos potenciales mostró un efecto antiviral significativo. Los fármacos se priorizaron para la evaluación en función de su mecanismo de acción específico del contexto, dilucidado experimentalmente, determinado por las perturbaciones del fármaco dentro de las líneas celulares correspondientes. Este modelo para la terapia farmacológica dirigida al huésped es totalmente generalizable y se puede implementar para identificar fármacos que se dirijan a las firmas reguladoras maestras basadas en células huésped inducidas por prácticamente cualquier patógeno.
La publicación es el resultado de un esfuerzo multiinstitucional en busca de una metodología eficiente y centrada en la precisión para buscar tratamientos tanto para el SARS-CoV-2 como para una amplia gama de otros virus, y representa el resultado de una colaboración internacional entre científicos del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia y la Universidad de Florida (Estados Unidos), el Departamento de Enfermedades Infecciosas, Virología Molecular de la Universidad de Heidelberg (Alemania), el Centro de Medicina de Precisión de la Universidad de Berna (Suiza) y DarwinHealth, Inc. (Estados Unidos), que concibió y lideró este proyecto global.
“Dentro de un contexto desafiante en el que los enfoques tradicionales de detección de medicamentos y/o el diseño de antivirales específicos para abordar pandemias globales se ven obstaculizados por la falta de precisión o por períodos de desarrollo inaceptablemente largos, respectivamente, el modelo ViroTreat que hemos desarrollado puede verse como un método quimérico en que nos dirigimos específicamente al huésped con pequeñas moléculas que hacen que las células sean menos permisivas a la infección viral y la replicación”, explicó el virólogo y doctor Steeve Boulant, autor principal y profesor asociado del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida. “Lo que es más importante, el progreso reciente en los modelos de cultivo de organoides, que son ‘miniórganos en un plato’ funcionales, hizo posible asegurar datos fisiológicamente procesables en el contexto de la infección por SARS-CoV-2, lo que nos permitió implementar ViroTreat para identificar de manera predecible los agentes que reducen la infectividad. Estos avances hacen posible estudiar patógenos virales nuevos y existentes, incluida la influenza, en modelos organoides relevantes en cuestión de solo un par de meses, ampliando así nuestro conjunto de herramientas con una nueva tecnología crítica que sea invaluable de cara a los patógenos emergentes, así como para las enfermedades virales existentes para las cuales tratamientos mejores y más seguros representan una necesidad no satisfecha”.
En lo que respecta a la aplicación del análisis de células individuales para mejorar la precisión del descubrimiento de fármacos antivirales fue una dimensión clave del diseño experimental del modelo. “Debido a que los análisis moleculares realizados a nivel de tejido pueden producir fácilmente señales distorsionadas/mezcladas generadas por células tanto infectadas como no infectadas, la aplicación de tecnología unicelular ha sido crucial para este trabajo”, explicó el autor principal, el doctor Pasquale Laise, director sénior de Farmacología de sistemas de células individuales en DarwinHealth. “Dentro de este modelo, la tecnología de células individuales nos permitió distinguir claramente las células infectadas de las no infectadas, amplificando así de manera única los efectos transcripcionales del SARS-CoV-2 en las células huésped infectadas. Esto permitió a nuestro equipo identificar, de hecho, cuantificar, utilizando los niveles de actividad de la proteína evaluados por nuestro algoritmo patentado VIPER, la firma específica del punto de control viral inducida en el huésped por el virus; y, por extensión, predecir además de forma fiable fármacos que inhibirían la replicación durante la fase de infección viral”.
Los resultados de este esfuerzo global identificaron un nuevo enfoque para atacar las vulnerabilidades de los virus infecciosos que se apartan de las estrategias convencionales destinadas al descubrimiento de fármacos antivirales. “Este trabajo demuestra que el secuestro viral de las células huésped que permite la replicación no se limita a explotar la maquinaria necesaria para la síntesis de ribonucleótidos y proteínas, o la interferencia con las respuestas inmunitarias antivirales innatas, sino que profundiza en los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de la célula huésped; en particular, aquellos que inducen un estado fenotípico de la célula huésped compatible con la replicación del virus”, destacó el doctor Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth. “Y lo que es más importante, mostramos que los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de las células secuestradas se pueden diseccionar con precisión. Además, las intervenciones farmacológicas, que predijimos que bloquearían dicha transición, bloquearon efectivamente a las células en un estado refractario a la infección viral. Este enfoque puede constituir un nuevo paradigma para identificar, de manera eficiente, los antivirales dirigidos al huésped”.
El éxito del grupo reside dentro de las tecnologías y modelos centrados en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer desarrollados en el Laboratorio Califano de la Universidad de Columbia. “Lo que es más notable es que una metodología desarrollada para estudiar las células cancerosas y los programas de desarrollo funcionarían tan eficazmente en la priorización de medicamentos para una enfermedad infecciosa altamente virulenta”, destacó la doctora Andrea Califano, cofundadora de DarwinHealth y profesora/directora del Departamento de Biología de sistemas, Universidad de Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it).”La generalización del enfoque sugiere que esto podría conducir a una rápida priorización de tratamientos contra otras infecciones virales y futuras pandemias”.
“Hasta el momento, la terapia dirigida por células huésped (HDT) para las infecciones virales ha sido esquiva. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se utiliza un modelo biológico experimental y computacional integrado de infección viral para diseccionar y apuntar y reprogramar con éxito la lógica normativa impuesta a una célula huésped por un patógeno infeccioso para facilitar el secuestro viral”, explicó el doctor Gideon Bosker, director ejecutivo y cofundador de DarwinHealth. Y añadió: “Como tal, nuestra cartera de I+D patentada, basada en la tecnología VIPER, está en una posición ideal para que los socios biofarmacéuticos la aprovechen para detectar, descubrir y validar agentes farmacológicos nuevos y existentes que, debido a los mecanismos que confieren ‘anticoncepción viral’ a nivel transcripcional de la célula huésped , puede ser potencialmente terapéuticamente eficaz contra un amplio espectro de infecciones virales. Además, los enfoques basados en HDT, como el que informamos, al dirigirse directamente a múltiples interactuadores del huésped validados, pueden mitigar la vulnerabilidad a las alteraciones mediadas por mutaciones virales que potencian la evasión inmune durante la infección”.
El modelo de DarwinHealth informado en Communications Biology se puede utilizar como una forma expedita de identificar y evaluar terapias farmacológicas establecidas con baja toxicidad en un amplio espectro de mecanismos y patógenos virales – incluidos los coronavirus y la gripe – para identificar terapias dirigidas a las células huésped que pueden resultar efectivas, ya sea como una intervención directa e independiente o como un enfoque complementario a los tratamientos antivirales directos, incluidos los inhibidores de la proteasa y otros agentes.
“Creemos que el modelo que informamos – sus métodos, resultados y aplicaciones – representa un enfoque experimental emocionante para diseccionar las interacciones entre el virus y la célula huésped que son susceptibles de orientación farmacológica”, añadió el doctor Bosker. “Anticipamos un amplio interés entre los científicos que trabajan en temas críticos en las interacciones huésped-microbio y el descubrimiento de fármacos en el contexto de infecciones virales y pandemias emergentes, para lo cual es de suma importancia acelerar el ritmo de descubrimiento y reducir los costes asociados con los procesos tradicionales de desarrollo de fármacos”.
Acerca de DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine es una empresa centrada en la biotecnología en las “fronteras del cáncer”, cofundada por el director ejecutivo Gideon Bosker, MD, la profesora Andrea Califano, Clyde y la profesora Helen Wu de biología de sistemas químicos y presidenta del Departamento de Sistemas Biología en la Universidad de Columbia. La tecnología de la compañía fue desarrollada por el laboratorio Califano durante los últimos 15 años y tiene licencia exclusiva de la Universidad de Columbia.
DarwinHealth utiliza algoritmos patentados de biología de sistemas para unir prácticamente a todos los pacientes con cáncer con los medicamentos y las combinaciones de medicamentos que tienen más probabilidades de producir un resultado de tratamiento exitoso. “Por el contrario, estos mismos algoritmos también pueden priorizar fármacos en investigación y combinaciones de compuestos de potencial desconocido contra un espectro completo de tumores malignos humanos, así como nuevos objetivos de cáncer”, explicó el doctor Bosker, y añadió: “lo que los hace invaluables para las compañías farmacéuticas que buscan optimizar sus carteras compuestas y descubrir nuevos objetivos de cáncer y alineaciones de compuestos y tumores accionables mecánicamente”.
La declaración de la misión de DarwinHealth es implementar tecnologías novedosas arraigadas en la biología de sistemas para mejorar los resultados clínicos del tratamiento del cáncer. Su tecnología central, el algoritmo VIPER, conseguir identificar módulos muy unidos de proteínas reguladoras maestras que representan una nueva clase de objetivos terapéuticos accionables en el cáncer. La metodología se aplica a lo largo de dos ejes complementarios: primero, las tecnologías de DarwinHealth respaldan la identificación y validación sistemáticas de objetivos farmacológicos en un estado más fundamental y profundo de la lógica reguladora de las células cancerosas para que nosotros y nuestros socios científicos podamos explotar la capacidad de acción de próxima generación basada en principios fundamentales y dependencias tumorales y mecanismos que son más universales. En segundo lugar, desde una perspectiva de desarrollo y descubrimiento de fármacos, las mismas tecnologías de hecho son capaces de identificar nuevos objetivos potencialmente farmacológicos basados en reguladores maestros y moduladores aguas arriba de esos objetivos. Aquí es donde el enfoque oncotectural de DarwinHealth, con su énfasis en dilucidar y apuntar a los puntos de control tumorales, proporciona sus soluciones más importantes y reposiciona las hojas de ruta para avanzar en el descubrimiento y la terapia de fármacos contra el cáncer centrados en la precisión.
Los métodos patentados basados en la medicina de precisión empleados por DarwinHealth están respaldados por una gran cantidad de literatura científica escrita por su liderazgo científico, incluido el responsable científico de DarwinHealth, Mariano Alvarez, PhD, quien co-desarrolló la infraestructura computacional crítica de la compañía. Estas estrategias patentadas aprovechan la capacidad de realizar ingeniería inversa y analizar la lógica reguladora y de señalización de todo el genoma de la célula cancerosa, mediante la integración de datos de ensayos in silico, in vitro e in vivo. Esto proporciona una plataforma de descubrimiento y caracterización de fármacos completamente integrada diseñada para dilucidar, acelerar y validar trayectorias de desarrollo precisas destinadas a activos farmacéuticos, de modo que se pueda realizar todo su potencial clínico y comercial. Para obtener más información, visite: www.DarwinHealth.com.
