– Científicos de DarwinHealth publican investigaciones fundamentales que identifican mecanismos regulatorios que controlan los estados de las células cancerosas y la respuesta a los medicamentos
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NUEVA YORK, 12 de enero de 2021 /PRNewswire/ — DarwinHealth, Inc., una empresa de biotecnología y descubrimiento de medicamentos para el cáncer con sede en Nueva York, anuncia la publicación online el 11 de enero de 2021 en Cell de un artículo histórico, “A Modular Master Regulator Landscape Controls Cancer Transcriptional Identity”1,2 en el que científicos de la Universidad de Columbia y DarwinHealth aplican el algoritmo de análisis VIPER (Virtual Inference of Protein activity by Enriched Regulon) para identificar redes regulatorias recurrentes, “puntos de control tumorales”, operativo a través del continuo subtipo pancáncer.
Este trabajo de investigación, con el autor principal Dr. Evan Paull, del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia, en conjunto con el cofundador de DarwinHealth, Profesor Andrea Califano y el director científico, Dr. Mariano Álvarez y otros investigadores, presenta resultados y análisis, utilizando un nuevo marco Multi-Omics Master-Regulator Analysis (MOMA), que valida el paradigma fundacional informando las tecnologías de DarwinHealth.
El estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y el Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital (España), demuestran que las diferentes alteraciones genéticas en pacientes individuales dentro del mismo subtipo tumoral inducen la activación aberrante de las mismas proteínas reguladoras maestras, que mantienen la identidad transcripcional del subtipo. Además, muestra que las reguladoras maestras operan dentro de pequeños módulos hiperconectados (Master Regulator Blocks [MRBs]) que controlan mecánicamente las señas clave de cáncer necesarias para la supervivencia de las células cancerosas.
Los resultados publicados en Cell proporcionan una de las confirmaciones más completas hasta la fecha del valor de los enfoques patentados basados en la red para la identificación de objetivos terapéuticos en el cáncer utilizando la tecnología VIPER. Este último ha sido licenciado exclusivamente, para uso comercial, a DarwinHealth por la Universidad de Columbia. La publicación de Cell concluye que, “En conjunto, estos datos sugieren que los MRB pueden proporcionar ‘recetas moleculares’ complementarias para implementar las mismas señas de identidad del cáncer en diferentes contextos tumorales.”
“Estos datos respaldan la hipótesis de la oncotectura, que sugiere que un repertorio mutacional de grano mucho más grande y más fino de lo que se sospechaba anteriormente puede ser responsable de inducir la actividad MR aberrante y de implementar identidades tumorales transcripcionales”, explica el Dr. Califano. “Los resultados presentados por este equipo multidisciplinario también confirman que los reguladores maestros basados en el punto de control de tumores implementan cuellos de botella regulatorios en el cáncer que son responsables de canalizar el efecto de múltiples mutaciones funcionales.” Agrega que, “Importantemente, los Puntos de Control de Tumores que definen cada subtipo pueden ser deconstruidos en combinaciones muy específicas de un puñado de Bloques Reguladores Maestros activados e inactivados, específicamente, 24 identificados en este estudio. Los MRB pueden regular potencialmente los programas genéticos complementarios necesarios para implementar y mantener la identidad transcripcional de una célula tumoral, que apoya los aspectos clave del comportamiento de las células cancerosas y determina la susceptibilidad a medicamentos específicos e intervenciones terapéuticas.”
El estudio proporciona una hoja de ruta basada en datos para identificar posibles dianas terapéuticas que pueden beneficiar a un gran subconjunto de pacientes con cáncer dentro de cada uno de los 112 subtipos tumorales, independientemente de su estado mutacional, caracterizado por el análisis. En consecuencia, los autores señalan que, “De acuerdo con la noción de que los estados de células transcripcionales han surgido como predictores más precisos de sensibilidad a los fármacos en comparación con la genética, esto sugiere que los análisis basados en MR pueden producir un panorama más manejable de posibles objetivos terapéuticos que lo que podría lograrse mediante enfoques basados en la genética.”
Es probable que estos resultados de la investigación y los estudios de seguimiento planificados cambien la trayectoria de los esquemas de clasificación para el cáncer y los enfoques en evolución para el descubrimiento de fármacos basados en la precisión de varias maneras importantes. Las metodologías y resultados reportados en Cell introducen a la investigación del cáncer y a la comunidad clínica un enfoque completamente nuevo para taxonomizar los subtipos de cáncer, esencialmente, clasificándolos de acuerdo con la composición de cuellos de botella regulatorios posteriores con composiciones únicas de MRB que representan dependencias tumorales específicas, independientemente de las firmas mutacionales canónicas. De hecho, los estudios en curso sugieren que estos puntos de control tumorales basados en MR son interruptores más fiables para la gobernanza de las células cancerosas que las mutaciones en sí mismas. En consecuencia, esta novedosa taxonomización basada en datos de especies moleculares (es decir, proteínas de MR que comprenden puntos de control tumorales) responsables del comportamiento de las células cancerosas —y susceptibilidad a la orientación terapéutica— representa un cambio paradigmático que abre múltiples vías de investigación y aplicaciones que tienen impacto translacional en la primera línea de la atención clínica para pacientes con cáncer.
El Dr. Gideon Bosker, consejero delegado de DarwinHealth, señaló, “La nueva clasificación molecular reportada en Cell establece el escenario para identificar y probar fármacos que pueden inducir un estado de “anticoncepción de la red reguladora”, es decir, desactivar o interrumpir la formación de programas gobernados por puntos de control que mantengan y perpetúen el estado de las células cancerosas.”
Es importante destacar que la identificación de los Reguladores Maestros ha sido posible gracias a la tecnología VIPER, desarrollada por Califano y Álvarez en Columbia y licenciada exclusivamente a DarwinHealth. VIPER permite una medición precisa de la actividad proteica a partir de perfiles de expresión genética económicos y de fácil acceso, medidos mediante la secuenciación del ARNm. Al igual que los termostatos mantienen una temperatura ambiente constante, los reguladores maestros inferidos por VIPER se unen en complejos módulos autorregulados —los puntos de control tumorales— que son necesarios y suficientes para mantener un estado maligno programado constantemente de la célula cancerosa a lo largo del tiempo.
“La actividad coordinada de las proteínas del Regulador Maestro que comprenden el punto de control tumoral activa los programas distintivos clave que necesita la célula cancerosa”, explica el Dr. Álvarez, director científico de DarwinHealth. “Entre ellos se encuentran los que controlan la proliferación, la migración y la progresión metastásica sin control, al tiempo que suprimen otras funciones distintivas que controlan la muerte celular programada (o apoptosis) y la detección del sistema inmunitario; así como otros, que de otro modo evitarían la formación de tumores. Esencialmente, al canalizar la información genética y mutacional en un nexo regulatorio discreto descendente, los Reguladores Maestos en un punto de control tumoral inician y mantienen las señas de identidad biológicas y conductuales de una célula cancerosa.”
“En DarwinHealth, utilizamos todo el espectro de tecnologías patentadas basadas en VIPER desarrolladas por nuestros científicos y cofundadores para cuantificar con precisión y de forma reproducible la actividad de los reguladores principales”, explicó el Dr. Bosker. “Desde una perspectiva de oncología de precisión procesable y del mundo real, hemos desarrollado pruebas de diagnóstico específicas basadas en VIPER, incluyendo DarwinOncoTreat y DarwinOncoTarget, para identificar fármacos que pueden invertir la actividad de todo un punto de control tumoral o de reguladores maestros específicos. Estos algoritmos han recibido la certificación CLIA de Nueva York y California y se están utilizando clínicamente, incluso en varios ensayos clínicos en curso”. El primer ensayo clínico basado en esta tecnología, que empleó la combinación del inhibidor HDAC6 ricolinostat y NAB-paclitaxel, ha demostrado prácticamente un 100% de precisión en la predicción de los respondedores y no respondedores, según se informó en un manuscrito reciente actualmente en revisión y disponible en MedRxiv (medRxiv 2020.04.23.20066928).
El marco de descubrimiento basado en la oncotectura de DarwinHealth, “excavando más profundo que los genes” y las tecnologías asociadas descritas en el documento de Cell continuarán explotando una combinación complementaria de métodos experimentales e informáticos, inferenciales para identificar nuevos objetivos de cáncer, fármacos eficaces y biomarcadores sobre una base totalmente mecanicista, en lugar de empírica, en línea con las estrategias reportadas en Cell.
Además, los nuevos programas de descubrimiento de objetivos de cáncer y medicamentos de la compañía, incluyendo DarwinOncoMarker, Compound-2-Clinic (C2C) y nuevas plataformas de la iniciativa de objetivos contra el cáncer (NCTI) permiten a sus equipos científicos, trabajando de forma independiente o en colaboración con socios biofarmacéuticos, atacar el cáncer en sus lugares más vulnerables y estables; más específicamente, en las interfaces regulatorias implementadas por los puntos de control tumorales.
Estas tecnologías y métodos de DarwinHealth, ya ampliamente publicados en revistas científicas y médicas líderes, están siendo evaluados actualmente en numerosos ensayos clínicos en todo el mundo. Mediante el uso de análisis basados en el regulador maestro y el aprovechamiento de su capacidad para diseccionar objetivos terapéuticos más procesables —y por extensión, descubriendo fármacos más eficaces— de lo que podría lograrse solo mediante enfoques basados en la genética, se espera que estos enfoques validados aborden los déficits de precisión asociados con enfoques más tradicionales y centrados en mutaciones para la oncología de precisión, muchos de los cuales no han cumplido plenamente su promesa inicial.
Acerca de DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine es una empresa centrada en la biotecnología de fronteras del cáncer, cofundada por el consejero delegado Gideon Bosker, MD, y el profesor Andrea Califano, Clyde y Helen Wu Profesora de Biología de Sistemas Químicos y presidenta del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia. La tecnología de la compañía fue desarrollada por el laboratorio de Califano en los últimos 15 años y tiene licencia exclusiva de la Universidad de Columbia.
DarwinHealth utiliza algoritmos de biología de sistemas patentados para emparejar prácticamente todos los pacientes de cáncer con los medicamentos y combinaciones de medicamentos que son más propensos a producir un resultado exitoso del tratamiento. “Por el contrario, estos mismos algoritmos también pueden priorizar los fármacos en investigación y las combinaciones compuestas de potencial desconocido frente a un espectro completo de neoplasias malignas humanas, así como nuevos objetivos de cáncer”, explicó el Dr. Bosker, “que los convierten en invaluables para las compañías farmacéuticas que buscan optimizar sus carteras de compuestos y descubrir objetivos de cáncer nuevos, mecanísticamente procesables y tumores compuestos.”
La declaración de misión de DarwinHealth es implementar nuevas tecnologías arraigadas en la biología de sistemas para mejorar los resultados clínicos del tratamiento del cáncer. Su tecnología central, el algoritmo VIPER, puede identificar módulos estrechamente unidos de proteínas reguladoras maestras que representan una nueva clase de dianas terapéuticas procesables en el cáncer. La metodología se aplica a lo largo de dos ejes complementarios: en primer lugar, las tecnologías de DarwinHealth apoyan la identificación y validación sistemática de objetivos farmacológicos en un estado más fundamental y profundo de la lógica regulatoria de la célula cancerosa para que nosotros y nuestros socios científicos podamos explotar la acción de próxima generación basada en dependencias y mecanismos tumorales fundamentales y más universales. En segundo lugar, desde una perspectiva de desarrollo y descubrimiento de fármacos, las mismas tecnologías son capaces de identificar objetivos novedosos potencialmente candidatos a fármacos basados en reguladores maestros y moduladores ascendentes de esos objetivos. Aquí es donde el enfoque oncotectural de DarwinHealth, con su énfasis en elucidar y orientar los puntos de control tumorales, proporciona sus soluciones más importantes y hojas de ruta de reposicionamiento para avanzar en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer centrados en la precisión y la terapia.
Los métodos patentados y basados en medicina de precisión empleados por DarwinHealth están respaldados por un profundo cuerpo de literatura científica escrita por su liderazgo científico, incluyendo el director científico de DarwinHealth, Mariano Álvarez, PhD, quien co-desarrolló la infraestructura computacional crítica de la compañía. Estas estrategias patentadas aprovechan la capacidad de realizar ingeniería inversa y analizar la lógica reguladora y de señalización de todo el genoma de la célula cancerosa, mediante la integración de datos de ensayos en silicio, in vitro e in vivo. Esto proporciona una plataforma de caracterización y descubrimiento de fármacos totalmente integrada diseñada para dilucidar, acelerar y validar trayectorias de desarrollo precisas para activos farmacéuticos, para que se pueda realizar todo su potencial clínico y comercial. Para obtener más información, visite: www.DarwinHealth.com.
1Cell 184, 1–18, 21 de enero de 2021 (versión impresa)
2Cell (publicación online, 11 de enero de 2021),
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author
