Los datos en fase III muestran que TIBSOVO® (comprimidos de ivosidenib) en combinación con azacitidina mejora significativamente la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia general en pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación de IDH1 sin tratamiento previo

TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con placebo más azacitidina también demostró una mejora considerable en la tasa de remisión completa, remisión completa y tasa de remisión completa con recuperación hematológica parcial y tasa de respuesta objetiva

El perfil de seguridad fue favorable y coherente con los datos publicados previamente

Los datos del ensayo en fase III AGILE de pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación de IDH1 sin tratamiento previo se presentarán en una exposición oral el lunes 13 de diciembre de 2021 y se mostrarán en el programa de prensa oficial de la 63.ª Asamblea Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología.

PARIS y BOSTON, 11 de diciembre de 2021 /PRNewswire/ — Servier, líder creciente en oncología con el compromiso de llevar el futuro a los pacientes a los que atendemos, ha anunciado hoy los datos en fase III del estudio global AGILE que demuestran que TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib) en combinación con la quimioterapia con azacitidina mejoró considerablemente la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia general en comparación con azacitidina más placebo en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de IDH1 sin tratamiento previo que no son candidatos para quimioterapia intensiva. Estos datos se presentarán en una exposición oral el lunes 13 de diciembre de 2021 de 14:45 a 16:15 ET, Resumen n.º 697, y se mostraron en el programa de prensa oficial durante la 63.ª Asamblea Anual y Exposición de la Sociedad Estadounidense de Hematología.

El tratamiento con TIBSOVO en combinación con azacitidina supuso una mejora estadísticamente considerable en la supervivencia sin acontecimientos (event-free survival, EFS) (cociente de riesgo [hazard ratio, HR] = 0,33, IC del 95 % 0,16, 0,69, P unilateral = 0,0011^1, 2). Además, la combinación de TIBSOVO con azacitidina supuso una mejora estadísticamente considerable en la supervivencia general (overall survival, OS) (CR = 0,44 [IC del 95 % 0,27, 0,73]; P unilateral = 0,0005), con una media de SG de 24 meses en el grupo de ivosidenib + azacitidina frente a 7,9 meses en el grupo de placebo + azacitidina.

“Estos hallazgos significativos del estudio en fase III AGILE para TIBSOVO refuerzan nuestro creciente conjunto de evidencias que respaldan la justificación para dirigirse a las mutaciones de IDH1 en las primeras fases de cánceres sanguíneos como la leucemia mieloide aguda”, dijo la Dra. Susan Pandya, vicepresidenta de Desarrollo clínico y directora de Desarrollo global de metabolismo del cáncer, Oncología e inmunooncología de Servier Pharmaceuticals. “Hasta el 10 por ciento de los pacientes con LMA tienen mutaciones en la enzima IDH1 y las opciones de tratamiento actuales son limitadas, especialmente para aquellos recién diagnosticados y que no son aptos para quimioterapia intensiva”.

Resultados adicionales del estudio
Los investigadores informaron sobre los resultados de los criterios de valoración secundarios clave del ensayo AGILE, incluidos:

• La tasa de remisión completa (Complete remission, CR) fue del 47,2 % (n=34/72) para TIBSOVO en combinación con azacitidina frente al 14,9 % (n=11/74) para placebo más azacitidina (p < 0,0001).
• CR + tasa de remisión completa con recuperación hematológica parcial (CR + tasa de CRh) fue del 52,8 % (n=38/72) para TIBSOVO en combinación con azacitidina frente al 17,6 % (n=13/74) para placebo más azacitidina (p < 0,0001).
• La tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) fue del 62,5 % (n=45/72) para TIBSOVO en combinación con azacitidina frente al 18,9 % (n=14/74) para placebo más azacitidina (p < 0,0001)

“Nos entusiasma la posibilidad de ofrecer una nueva opción de tratamiento a los pacientes con LMA con mutación de IDH1 sin tratamiento previo. Esto amplía aún más el importante beneficio clínico para los pacientes con leucemia mieloide aguda y mutaciones de IDH1”, dijo el Dr. Patrick Therasse, vicepresidente, jefe de Gestión de etapas tardías y del ciclo de vida, y jefe interino del Área terapéutica de oncología e inmunooncología del Grupo Servier.

“La leucemia mieloide aguda es un tipo de cáncer de progresión rápida y el pronóstico suele ser malo”, afirmó el Dr. Stephane De Botton, investigador principal y jefe del Comité multidisciplinar de hematología del Institut Gustave Roussy Villejuif (Francia). “Nuestro objetivo con el tratamiento es prolongar la supervivencia general y el impresionante beneficio clínico tras el tratamiento con TIBSOVO en combinación con azacitidina es increíblemente prometedor para estos pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación de IDH1 no tratada previamente”.

Los acontecimientos adversos (adverse event, AE) frecuentes de todos los grados que se produjeron en más del 20 % de los pacientes que recibieron TIBSOVO en combinación con azacitidina frente a placebo más azacitidina fueron náuseas (42,3 % frente al 38,4 %), vómitos (40,8 % frente al 26,0 %), diarrea (35,2 % frente al 35,6 %), pirexia (33,8 % frente al 39,7 %), anemia (31,0 % frente al 28,8 %), neutropenia febril (28,2 % frente al 34,2 %), trombocitopenia (28,2 % frente al 20,5 %), neutropenia (28,2 % frente al 16,4 %), estreñimiento (26,8 % frente al 52,1 %) y neumonía (23,9 % frente al 31,5 %).

Servier está en conversaciones con las autoridades sanitarias reguladoras sobre las presentaciones para ampliar las indicaciones aprobadas actualmente para TIBSOVO.

TIBSOVO[*] está aprobado actualmente en los EE. UU. como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o resistente con mutación de IDH1 y para adultos con LMA con mutación de IDH1 recién diagnosticada que tienen ≥75 años de edad o que tienen comorbilidades que excluyen el uso de quimioterapia de inducción intensiva. Recientemente, TIBSOVO se ha aprobado como primer y único tratamiento dirigido para pacientes con colangiocarcinoma con mutación de DH1 tratado previamente.

Acerca del ensayo en fase III de LMA NCT03173248 AGILE
El ensayo AGILE es un ensayo clínico global en fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con placebo en combinación con azacitidina, en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de IDH1 sin tratamiento previo que no son candidatos para quimioterapia intensiva (≥75 años de edad o que tienen comorbilidades que excluyen el uso de quimioterapia intensiva). El criterio de valoración principal del estudio es la SSA, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento, la recidiva desde la remisión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El fracaso del tratamiento se define como el fracaso para lograr la remisión completa (CR) en la semana 24.

Otros criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de remisión completa (tasa de CR), definida como la proporción de participantes que logran una CR; la supervivencia general (OS), definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa; la CR y la tasa de remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh); definida como la proporción de participantes que logran una CR o una CRh; y la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la tasa de CR, CR con recuperación hematológica incompleta (CRi) (incluida la CR con recuperación plaquetaria incompleta [CRp]), remisión parcial (partial remission , PR), y estado morfológico libre de leucemia (morphologic leukemia-free state, MLFS).

Acerca de la leucemia mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de la sangre y de la médula ósea marcado por una rápida progresión de la enfermedad y es la leucemia aguda más frecuente que afecta a adultos con aproximadamente 20 000 nuevos casos en los EE. UU. y 43 000 casos en Europa cada año^3, 4. La mayoría de los pacientes con LMA presentan finalmente recidiva. La LMA recidivante o resistente tiene un mal pronóstico⁵. La tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente el 27 %³. Para entre el 6 y el 10 por ciento de los pacientes con LMA, la enzima IDH1 mutada bloquea la diferenciación normal de las células madre sanguíneas, contribuyendo a la génesis de la leucemia aguda⁶.

Acerca de Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals, LLC es una empresa en fase comercial apasionada por la innovación y la mejora de las vidas de los pacientes, sus familias y sus cuidadores. Como empresa privada, Servier tiene la libertad única de dedicar su tiempo y energía a poner en primer lugar a aquellos que requieren nuestro tratamiento y atención, con un crecimiento futuro impulsado por la innovación en áreas de necesidad médica no cubiertas.

Como líder creciente en oncología, Servier se compromete a encontrar soluciones que aborden los desafíos actuales. La cartera de medicamentos innovadores para oncología de la empresa está diseñada para proporcionar más tratamientos que salvan vidas a un mayor número de pacientes, en todo el espectro de enfermedades y en una variedad de tipos de tumores.

Servier cree que la creación conjunta es fundamental para favorecer la innovación y está estableciendo activamente alianzas, adquisiciones, acuerdos de licencias y asociaciones que aportan soluciones y aceleran el acceso a los tratamientos. Con nuestra experiencia comercial, alcance mundial, experiencia científica y compromiso con la excelencia clínica, Servier Pharmaceuticals se dedica a ofrecer la promesa del mañana a los pacientes a los que atendemos.

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Acerca del Grupo Servier
Servier es un grupo farmacéutico mundial dirigido por una Fundación. Con una fuerte presencia internacional en 150 países y unos ingresos totales de 4700 millones de euros en 2020, Servier tiene a 22 500 personas empleadas en todo el mundo. Servier es un grupo independiente que invierte cada año más del 20 % de sus ingresos de marca en investigación y desarrollo. Para acelerar la innovación terapéutica en beneficio de los pacientes, el Grupo está comprometido con la innovación abierta y colaborativa con socios académicos, grupos farmacéuticos y empresas de biotecnología. También integra la voz del paciente en el centro de sus actividades.

Como líder en cardiología, la ambición del Grupo Servier es convertirse en un actor reconocido e innovador en oncología. Su crecimiento se basa en un compromiso continuado con las enfermedades cardiovasculares y metabólicas, la oncología, la neurociencia y las enfermedades inmunoinflamatorias. Para promover el acceso a la atención sanitaria para todos, el Grupo Servier también ofrece una gama de fármacos genéricos de calidad que cubren la mayoría de las patologías.

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Las estimaciones, las estrategias y las opiniones expresadas en este documento se basan en datos e información pasados o actuales y están sujetas a cambios sin previo aviso.

Acerca de TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib)

TIBSOVO es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) indicado para el tratamiento de pacientes adultos con una mutación de IDH1 susceptible, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA con:

Leucemia mieloide aguda (LMA)

• LMA recién diagnosticada con ≥75 años de edad o con comorbilidades que excluyen el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
• LMA recidivante o resistente.

Colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico

• Colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico tratado previamente.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de diferenciación en la LMA: en el ensayo clínico, el 25 % (7/28) de los pacientes con LMA recién diagnosticada y el 19 % (34/179) de los pacientes con LMA recidivante o resistente tratados con TIBSOVO experimentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación se asocia a una rápida proliferación y diferenciación de las células mieloides y puede ser mortal o potencialmente mortal si no se trata. Los síntomas del síndrome de diferenciación en pacientes tratados con TIBSOVO incluyeron leucocitosis no infecciosa, edema periférico, pirexia, disnea, derrame pleural, hipotensión, hipoxia, edema pulmonar, neumonitis, derrame pericárdico, erupción cutánea, hipervolemia, síndrome de lisis tumoral y aumento de la creatinina. De los 7 pacientes con LMA recién diagnosticada que experimentaron síndrome de diferenciación, 6 (86 %) se recuperaron. De los 34 pacientes con LMA recidivante o resistente que experimentaron síndrome de diferenciación, 27 (79 %) se recuperaron después del tratamiento o después de la interrupción de la dosis de TIBSOVO. El síndrome de diferenciación se produjo ya en 1 día y hasta 3 meses después del inicio de TIBSOVO y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante.

Si se sospecha síndrome de diferenciación, se debe iniciar un tratamiento con 10 mg de dexametasona i.v. cada 12 horas (o una dosis equivalente de un corticoesteroide oral o i.v. alternativo) y control hemodinámico hasta la mejoría. Si se observa leucocitosis no infecciosa concomitante, se debe iniciar el tratamiento con hidroxiurea o leucaféresis, según esté clínicamente indicado. Se deben reducir progresivamente los corticoesteroides y la hidroxiurea tras la resolución de los síntomas y administrar corticoesteroides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer con la interrupción prematura del tratamiento con corticoesteroides y/o hidroxiurea. Si los signos y/o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después del inicio del tratamiento con corticoesteroides, interrumpir la administración de TIBSOVO hasta que los signos y síntomas ya no sean graves.

Prolongación del intervalo QTc: los pacientes tratados con TIBSOVO pueden desarrollar prolongación del QT (QTc) y arritmias ventriculares. El uso concomitante de TIBSOVO con fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc (p. ej., medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos del grupo de los triazoles, antagonistas del receptor 5–HT₃) e inhibidores de CYP3A4 puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Lleve a cabo la monitorización de electrocardiogramas (ECG) y electrolitos. En pacientes con síndrome del intervalo QTc largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva o anomalías electrolíticas o en aquellos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, puede ser necesaria una monitorización más frecuente.

Interrumpa la administración de TIBSOVO si el intervalo QTc aumenta a más de 480 ms y menos de 500 ms. Interrumpa y reduzca la administración de TIBSOVO si el intervalo QTc aumenta a más de 500 ms. Suspenda permanentemente la administración de TIBSOVO en pacientes que desarrollen prolongación del intervalo QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Síndrome de Guillain-Barré: el síndrome de Guillain-Barré puede desarrollarse en pacientes tratados con TIBSOVO. Controle a los pacientes que toman TIBSOVO para detectar la aparición de nuevos signos o síntomas de neuropatía motora y/o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales, parestesias o dificultad para respirar. Suspenda permanentemente la administración de TIBSOVO en pacientes diagnosticados con síndrome de Guillain-Barré.

REACCIONES ADVERSAS

• En pacientes con LMA, las reacciones adversas más frecuentes, incluidas las anomalías analíticas (≥20 %) fueron disminución de la hemoglobina (60 %), fatiga (43 %), artralgia (39 %), disminución del calcio (39 %), disminución del sodio (39 %), leucocitosis (38 %), diarrea (37 %), disminución del magnesio (36 %), edema (34 %), náuseas (33 %), disnea (32 %), aumento del ácido úrico (32 %), disminución del potasio (32 %), aumento de la alcalina fosfatasa (30 %), de mucositis (28 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (27 %), disminución de la fosfatasa (25 %), prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (24 %), erupción cutánea (24 %), aumento de la creatinina (24 %), tos (23 %), disminución del apetito (22 %), mialgia (21 %), estreñimiento (20 %), y pirexia (20 %).
• En pacientes con LMA recién diagnosticada, las reacciones adversas de grado ≥3 notificadas con más frecuencia (≥5 %) fueron fatiga (14 %), síndrome de diferenciación (11 %), prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (11 %), diarrea (7 %), náuseas (7 %) y leucocitosis (7 %). Las reacciones adversas graves (≥5 %) fueron síndrome de diferenciación (18 %), prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (7 %) y fatiga (7 %). Hubo un caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).
• En pacientes con LMA recidivante o resistente, las reacciones adversas de grado ≥3 notificadas con más frecuencia (≥5 %) fueron síndrome de diferenciación (13 %), prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (10 %), disnea (9 %), leucocitosis (8 %) y síndrome de lisis tumoral (6 %). Las reacciones adversas graves (≥5 %) fueron síndrome de diferenciación (10 %), leucocitosis (10 %) y prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (7 %). Hubo un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• En pacientes con colangiocarcinoma, las reacciones adversas más frecuentes (≥15 %) fueron fatiga (43 %), náuseas (41 %), dolor abdominal (35 %), diarrea (35 %), tos (27 %), disminución del apetito (24 %), ascitis (23 %), vómitos (23 %), anemia (18 %) y erupción cutánea (15 %). Las anomalías analíticas más frecuentes (≥10 %) fueron disminución de la hemoglobina (40 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (34 %) y aumento de la bilirrubina (30 %).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Inhibidores potentes o moderados de CYP3A4: reduzca la dosis de TIBSOVO con inhibidores potentes de CYP3A4. Controle a los pacientes para detectar un aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc.

Inductores potentes de CYP3A4: evite el uso concomitante con TIBSOVO.

Sustratos sensibles de CYP3A4: evite el uso concomitante con TIBSOVO.

Fármacos que prolongan el intervalo QTc: evite el uso concomitante con TIBSOVO. Si la administración conjunta es inevitable, controle a los pacientes para detectar un aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc.

LACTANCIA

Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido a la posibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, aconseje a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con TIBSOVO y durante al menos 1 mes después de la última dosis.

Consulte la información de prescripción completa, incluido el CUADRO DE ADVERTENCIA para pacientes con LMA.

Referencias

1. Datos de archivo. Servier. 30 de julio de 2021
2. ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination with Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Consultado en julio de 2021.
3. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Consultado en julio de 2021.
4. American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Consultado en julio de 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

[*] Servier tiene un acuerdo exclusivo de colaboración y licencia con CStone para el desarrollo y comercialización de TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) en China continental, Taiwán, Hong Kong, Macao y Singapur.